Американські вчені розробили методику відключення та заміни генів в ембріональних стовбурових клітинах людини

Молекулярні біологи інтенсивно використовують подібні маніпуляції в експериментах з зародковими стовбуровими клітинами тварин, проте всі колишні досліди з людським біоматеріалом закінчувалися невдачею. Методика, створена співробітниками Вісконсинського університету, вперше дозволяє інактивувати або замінювати окремі гени в стовбурових клітинах, виділених з людських ембріонів.

Це дослідження було виконано в лабораторії професора Джеймса Томсона, який близько чотирьох років тому вперше в світі виділив і культивував такі клітини. У понеділок спільна стаття Томсона і Томаса Звакі з'явилася на інтернет-сайті журналу Nature Biotechnology.

Джерело: Svoboda.org
Хіміотерапія раку підшлункової залози — перші обнадійливі результати

Д.м.н. Л.В. Манзюк
Російський онкологічний науковий центр ім. М.М. Блохіна РАМН

Рак підшлункової залози (РПЖ) щодо рідкісне захворювання — становить 3% серед усіх злоякісних пухлин, але стоїть на 5 місці серед найбільш частих причин смертності від раку. В останні десятиліття відзначено стійке зростання захворюваності. У 1999 році в Росії виявлено 13 тис. нових хворих, померло 11 тис. чоловік [1]. 5-річна виживаність при РПЖ найнижча серед усіх пухлин — 3%, медіана життя нерезектабельних хворих близько 4 місяців.

Пік захворюваності припадає на шосте десятиліття життя. Факторами ризику є куріння, цукровий діабет, хронічний панкреатит. Пухлини, головним чином, розвиваються з екзокринної частини підшлункової залози і в 80% випадків представлені аденокарциномою.

Головна особливість РПЖ пізня діагностика. Пухлина дає раннє велике метастазування, у 90% хворих в момент постановки діагнозу вже є місцево розповсюджений або дисемінований процес, коли радикальне хірургічне лікування неможливе.

Таким чином, при місцевопоширений процесі хіміо і / або променева терапія, а при дисемінованому процесі хіміотерапія, є єдиними методами можливого впливу, проте за низької чутливості пухлини стандарту паліативного лікування РПЖ не існує.

Протягом багатьох років 5фторураціл (5ФУ) був препаратом вибору для хворих, яким була показана монохіміотерапією. За результатами досліджень 197080 рр.. його ефективність становить 1520%, однак більш пізній аналіз показав активність 5ФУ від 0 до 14% [2]. Ефективність таких цитостатиків, як мітоміцин С (МИТС), іфосфамід (ІФО), цисплатин (ДДП) при РПЖ близько 15% [2,3,4]. Ще меншою активністю володіють стрептозотоцин і доксорубіцин (Dxr) [2]. Всі препарати дають лише часткові регресії пухлини. Комбіновані режими: ФАМ (5ФУ, Dxr, МИТС) або СМФ (стрептозотоцин, МИТС, 5ФУ) збільшуючи токсичність лікування, не поліпшують його результатів [5, 6]. Гормональне лікування з використанням тамоксифену або аналога соматостатину октреотиду не показало какоголібо клінічного значення [7].

Ще одна серйозна проблема при РПЖ оцінка ефективності лікування. Такі сучасні технічні засоби, як комп'ютерна томографія (КТ) або магнітно-резонансна томографія (МРТ), изза виражених десмопластіческіх реакцій, що включають запалення і фіброз всередині і навколо пухлини, не дозволяють виміряти її поширеність, уточнити локалізацію всередині прилеглих тканин і, отже, чітко інтерпретувати відповідь на лікування. Перш за все, це відноситься до местнораспространенной пухлини.

Тому при РПЖ оцінка якості життя в процесі паліативного лікування стала одним з параметрів його ефективності. При цьому враховується загальний стан пацієнта, інтенсивність болю і кількість застосовуваних анальгетиків, менше значення має динаміка маси тіла.

Пов'язаний з пухлиною больовий синдром є провідним симптомом РПЖ і спостерігається у 80% хворих при встановленні діагнозу. Показано, що навіть невелике зменшення розмірів пухлини в процесі лікування, об'єктивно відповідне стабілізації, може супроводжуватися значним зменшенням больового синдрому та кількості вживаних анальгетиків [8].

Розроблена система оцінки паліативного ефекту при РПЖ включає: ослаблення больового синдрому на 50%, зменшення добового споживання наркотиків на 50%, поліпшення загального стану на 20% за шкалою Карновського і позитивну динаміку ваги на 7% від вихідного [9]. Така динаміка цих показників або хоча б одного з них, строком не менш, ніж 4 тижні, без погіршення інших, розглядається як клінічне поліпшення або клінічна вигода (КВ). Вперше якість життя, як критерій ефективності лікування, було використано при оцінці ролі гемцитабіну в хіміотерапії РПЖ.

Гемцитабін похідне дезоксіцітідіна. Цитостатик з групи антиметаболітів, має протипухлинну активність при ряді солідних пухлин. Перші повідомлення про позитивний ефект гемцитабіну при запущеному РПЖ з'явилися на початку 90х років. У дослідженні Casper зі співавт. [10] часткова регресія пухлини строком більше 6 місяців зафіксована у 5 з 39 хворих (13%), ще у 3 пацієнтів (7,7%) відзначена регресія менше 50%. Спостерігалося зменшення як первинної пухлини, так і метастазів в печінку. Ефект супроводжувався зменшенням больового синдрому і поліпшенням загального стану. Міжнародна медична експертиза підтвердила ці результати.

У 1997 р. опубліковані остаточні результати кооперативного порівняльного рандомізованого вивчення ефективності гемцитабіну і 5ФУ у 126 хворих, проведеного в США і Канаді [11]. Об'єктивний ефект при лікуванні гемцитабіном склав 5,4%, при 5ФУ не спостерігався. Симптоматичне поліпшення у групі з гемцитабіном склало 23,8%, в групі з 5ФУ 4,8%. Спостереження за хворими протягом року продемонструвало наступне: живі 18% хворих, які лікувалися гемцитабіном, в порівнянні з 2%, лікованих 5ФУ (р = 0,0025).

Результати проведених в США інших кооперованих досліджень показали симптоматичний ефект у 17 з 63 хворих, які отримували гемцитабин (27%) і не відповідали на лікування 5ФУ, при цьому об'єктивна регресія пухлини склала 10,5%. Більше 6 міс. прожили 31%, більше 9 міс. 15% і більше 1 року 4% пацієнтів [12]. В даний час гемцитабин рекомендований як 1 лінії хіміотерапії при запущеному РПЖ в Росії і за кордоном. Загальноприйнята разова доза препарату в режимі монохіміотерапією 10001200 мг/м2, що вводиться 30мінутной внутрішньовенною інфузією 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, потім після 1недельного перерви в 1, 8, 15 дні.

Гемцитабін володіє мінімальними побічними діями і добре переноситься хворими. Алопеція спостерігається рідко, блювання виникає в середньому у 20% пацієнтів. Дозолімітуючим токсичність: нейтропенія IIIIV ст. 2430%, тромбоцитопенія IIIIV ст. близько 5%, анемія IIIIV ст. близько 7%.

Комбінована хіміотерапія

Доклінічні дослідження показали синергізм взаємодії гемцитабіну з 5ФУ, ДДП і рядом інших цитостатиків. У зв'язку з цим у клініці вивчалися подвійні комбінації гемцитабіну з 5ФУ, ДДП, епірубіцином у хворих РПЖ. Ефективність лікування в цих дослідженнях варіювала від 5 до 21%, медіана часу до прогресування від 2,4 до 7,4 міс., Медіана загальної виживаності від 4,3 до 10,3 міс., 1годічная виживаність від 9 до 39,5% [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19]. Гемцитабін вводився в стандартних дозах у вигляді 30мінутной інфузії, 5ФУ вводився болюсно, у вигляді 24часовой інфузії або тривалої внутрішньовенної інфузією (дві) ア лейковорін. Використовувалися стандартні і високі дози 5ФУ, проте переваг у комбінації гемцитабіну з високими дозами 5ФУ не відзначено.

Таким чином, продемонстрований великий розкид результатів. Кількість хворих, включених в ці дослідження, варіювало від 26 до 66, метастатична форма захворювання становила від 46% до 100% всієї популяції, ураження печінки спостерігалося в 6587% випадків, в більшості випадків не враховувалася ступінь злоякісності пухлини, яка є одним з головних прогностичних факторів при протоковой аденокарцинома підшлункової залози [20]. Інтерпретація отриманих результатів скрутна, крім того, оцінка впливу хіміотерапії на виживаність знаходиться за межами досліджень з II фазі.

Активно вивчається комбінація гемцитабіну з доцетакселом, яка на думку ряду дослідників є перспективною [21, 22, 23].

Опубліковані попередні результати рандомізованого дослідження, порівнює активність гемцитабіну в монотерапії з комбінацією гемцитабин + цисплатин при поширеному РПЖ [24]. В обох групах гемцитабин вводився в дозі 1000 мг/м2 в 1, 8, 15 дні кожні 29 днів. ДДП вводився в дозі 25 мг/м2 у другій групі в ті ж дні, що і гемцитабин. У хворих, які отримували гемцитабин в монорежимі, загальна ефективність лікування 10%, у хворих, які отримували комбінацію 42%. Клінічне поліпшення практично однаково в обох групах (45% і 38%). Вивчаються й інші, більш складні схеми поліхіміотерапії. Villa зі співавт. [25] розробив 4х компонентний режим PEFG, що включає гемцитабин (Гем), цисплатин, епірубіцін (епі) ​​і 5ФУ.

Схема лікування PEFG:

ДДП 40 мг/м2 в 1 день.

Епі 40 мг/м2 в 1 день.

Гем 600 мг/м2 1часовая інфузія в 1, 8 дні.

5ФУ 200 мг/м2/день тривала інфузія протягом всього курсу.

Лікування повторюється кожні 4 тижні. Максимально до 6 курсів або до прогресування хвороби (ПБ) або неприйнятною токсичності. Оцінено 43 хворих, відзначена 1 повна і 24 часткових регресії пухлини, загальна ефективність лікування 58% (25/43). У 14 пацієнтів спостерігалася стабілізація (СТ) 33%. Медіана тривалості ремісій 8,5 міс., Медіана часу до прогресування 7,5 міс., Медіана виживаності 11 міс. Клінічна вигода лікування оцінена як позитивна у 22 з 28 пацієнтів (78%). Токсичність режиму PEFG висока: нейтропенія IIIIV ст. 85%, тромбоцитопенія IIIIV ст. 59%, анемія III ст. 7%, стоматит III ст. 12%, діарея 6%, блювота 6%.

Найкраща симптоматична терапія

Найкраща симптоматична терапія одна зі складових усього комплексу паліативного лікування при поширеному РПЖ, її основними методами є лікувальне харчування, симптоматичне лікування, психологічна допомога.

Лікування симптомів хвороби проводиться з метою поліпшення якості життя пацієнтів і включає полегшення абдомінальних болів, припинення зниження ваги, зменшення анорексії. Дуже важлива проблема надання психологічної допомоги хворим, тому що при РПЖ вища частота психічних порушень, ніж при інших формах раку. Хворі бояться цього захворювання у зв'язку з його репутацією смертельного і викликає болю, тривога і депресія часто ускладнюють перебіг хвороби. У таблиці 1 представлені лікувальні заходи, що включаються в термін найкраща симптоматична терапія.

До теперішнього часу поруч рандомізованих досліджень встановлено, що паліативна хіміотерапія перевершує за результатами найкращу симптоматичну терапію або відсутність додаткового лікування (дані представлені в таблиці 2).

Отже, паліативне лікування при поширеному раку підшлункової залози включає в себе як специфічне протипухлинну лікування, так і симптоматичну терапію (див. табл. 3).

Висновок

Рак підшлункової залози важке захворювання, яке представляє собою серйозну проблему в онкології. Це обумовлено рядом причин:

зростання захворюваності;
пізня діагностика (80% хворих мають запущений пухлинний процес);
низька 1-річна та 5-річна виживаність;
низька чутливість пухлини до хіміо-та променевої терапії.

В останнє десятиліття підвищився інтерес до паліативному лікуванню при поширеному РПЖ. Це пов'язано з появою нових препаратів і підходів до комбінованої хіміотерапії, а також з введенням нових критеріїв оцінки результатів лікування, що враховують такі параметри як якість життя (ЯЖ), і клінічну вигоду (КВ).

Доведено, що хіміотерапія збільшує виживаність і покращує якість життя хворих у порівнянні з найкращого симптоматической терапією. Максимальна ефективність хіміотерапії досягається при використанні гемцитабіну, який є препаратом I лінії при цьому захворюванні.

В даний час хіміотерапія має найбільший потенціал в паліативному лікуванні поширеного РПЖ, одночасно впливаючи на пухлину і якість життя хворих.

Література:

1. М.М. Трапезников, Е.М. Аксель, Статистика злоякісних новоутворень в Росії і країнах СНД (стан онкологічної допомоги, захворюваність і смертність). Москва 2001, 295 с.

2. OConnell M.J. Current status of chemotherapy for advanced pancreatic and gastric cancer. J. Clin Oncol 1985; 3: 10321039.

3. Loehrer P. et al. Ifosfamide: an active drug in the treatment of adenocarcinoma of the pancreas. J. Clin Oncol 1985; 3:367372.

4. Wils J., Kok T., Wagener D. et al. Activity of cisplatin in adenocarcinoma of the pancreas Eur. J. Cancer 1993; 29 A (2): 203204.

5. Smith F.P., Hoth D.F., Levin B., et al. 5fluorouracil, Adriamycin and mitomycin C (FAM) chemotherapy for advanced adenocarcinoma of the pancreas. Cancer 1981; 46: 20142018.

6. Wiggaus RG, Wooley PV, Mac Donald JS, et al. Phase II trial of streptozotocin, mitomycin C, and 5fluorouracil (SM7) in the treatment of advanced pancreatic cancer. Cancer 1978; 41: 387391.

7. Cascinu S., DelFerro E., Catalano G. Arandomized trial of octreotide vs best supportive care only in advanced gastrointestinal cancer patients refractory to chemotherapy. Br. J. Cancer 1995; 71: 97101.

8. Glimelius B., Hoffman K., Sjoden P.O., et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann Oncol 7: 593600, 1996.

9. Fink U., Russel R.C., Spittle M.E., et al. Phase II study of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Eur. J. Cancer 1993; 29 (suppl 6): 101.

10. Casper E.S., Green M.R., Kelsen D.F., et al.ォ Phase II trial of gemcitabine in patients with adenocarcinoma of the pancreas. Invest New Drugs 12: 2934, 1994.

11. Burris H.A. III, Moore M.J., Andersen J., et al. Improvement in survival and clinical benefit with gemcitabine as firstline therapy for patients with advanced pancreatic cancer: A randomized trial. J. Clin Oncol 15: 24032413, 1997.

12. Rothemberg M.L., Moore M.J., Cripps M.C., et al. A phase II trial of gemcitabine in patients with 5FUrefractory pancreas cancer. Ann Oncol 7: 347353, 1996.

13. Heinemann V., Wilke H., Mergenthaler H.G., et al. Gemcitabine and cisplatin in the treatment of advanced or metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol 11: 13991403, 2000.

14. Scheitauer W., Kornek G.V., Raderer M., et al. Phase II trial of gemcitabine 4, epirubicin and granulocyte cololnystimulating factor in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma. Br. J. Cancer 80: 17971802, 1999.

15. Hidalgo M., Castellano D., PazAres L., et al. Phase II study of gemcitabine 4 and fluorouracil as a continious infusion in patients with pancreatic cancer. J. Clin Oncol 17: 585592, 1999.

16. Oettle H., Arning M., Pelzer U., et al. A phase II trial of gemcitabine in combination with 5fluorouracil (24 hour) and folinic acid in patients with chemonaive advanced pancreatic cancer サ. Ann Oncol 11: 12671272, 2000.

17. Berlin J.D., Adak S., Vaughn D.J., et al. A phase II study of gemcitabine and 5fluorouracil in metastatic pancreatic cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group study (E3296). Oncology 58: 215218, 2000.

18. Cascinu S., Silva R.R., Barni S., et al.ォ A combination of gemcitabine and 5fluorouracil in advanced pancreatic cancer: A report from the Italian Group for the study of Digestive Tract Cancer (GISCAD) サ. Br. J. Cancer 80: 15951598, 1999.

19. Cascinu S., Frontini L., Labianca R., et al. A combination of a fixed dose rate infusion of gemcitabine associated to a bolus 5fluorouracil in advanced pancreatic cancer: A report from the Italian Group for the study of Digestive Tract Cancer (GISCAD). Ann Oncol 11: 13091311, 2000.

20. Luttges J., Schemm S., Vogel I., et al. The grade of pancreatic ductal carcinoma is an independent prognostic factor and is saperior to the immunohistochemical assessment of proliferation. J. Pathol 191: 154 161, 2000.

21. Cascinu S., Graziano F., Catalano G., et al. A phase III study of gemcitabine and docetaxel in advanced pancreatic cancer: A report from the Italian Group for the study of Digestive Tract Cancer (GISCAD). Ann Oncol 10: 13771379, 1999.

22. Kakolyris S., Stathopulos G., Tsavaris N., et al. Firstline treatment with docetaxel (D) and gemcitabine (G) in patients with unresactable pancreatic cancer: A multycenter phase II study. Proc. ASCO, 1999.

23. Jacobs A.D., Otero H., Picozs V., et al. A phase I / II study of gemcitabine (G) and docetaxel (D) in patients (Pts) with unresactable pancreatic cancer. ASCO 2000; Educational Book.

24. Colucci G., Riccardi F., Giuliani F., et al. Randomized trial of gemcitabine above or with cisplatin in treatment of advanced pancreatic cancer: A phase II multicentre study of the Southeru Italy Oncology Group. Proc. ASCO 18: 961, 1999.

25. Reni M., Passoni P., Panucci M.G., et al. PE7g (cisplatin, epirubicin, 5fluorouracil continuous infusion, gemcitabine): A new combination in advanced pancreatic adenocarcinoma. Phase II study. J. Clin Oncol 19: 26792686, 2001.

26. Mallison C.N., Rake M.O., Cocking J.B., et al. Chemotherapy in pancreatic cancer. Results of a controlled, prospective, randomized multicentre trial. Br. Med. J. 1980; 281: 15891591.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу.

Гіпоталамічний синдром періоду статевого дозрівання

Л.Ф. Можейко
Білоруський державний медичний університет

Hypothalamic syndrome of sexual ripening period
LF Mozheiko

Гіпоталамічний синдром періоду статевого дозрівання (ГСППC) — складна ендокринна патологія підліткового віку, що характеризується функціональними порушеннями в гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової-яєчникової системи [2]. Цей синдром зазвичай виникає у дівчаток через 1-3 роки після менархе. Сприяючими факторами є психоемоційні травми, хронічні вогнища інфекцій, часті вірусні захворювання, перенесені оперативні втручання, надмірні розумові навантаження [1, 4].

Нами обстежено 38 дівчаток у віці 12-17 років. Підлітки основної групи розподілені на дві вікові підгрупи: в I увійшли 27 дівчаток у віці 12-14 років (пубертатний період), у II — 11 дівчаток 15-17 років (підлітковий період). Контрольну групу склали 12 здорових дівчат того ж віку.

Вік менархе у підлітків основної групи склав 12,01 ± 0,8 року, контрольної групи — 12,58 ± 0,7 року.

У всіх дівчат поряд з проведенням загальноклінічного обстеження оцінювали фізичний і статевий розвиток, а також функціональний стан гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової-яєчникової системи. Для оцінки мозкової гемодинаміки виконували реоенцефало-графию, досліджували рівень статевих гормонів і екскрецію катехоламінів в добовій сечі.

До найбільш частим клінічним ознаками гіпоталамічного синдрому відносяться вегетативна симптоматика (головний біль і голово-кружляння, більш виражені вранці, при нахилі тулуба; слабкість, дратівливість, нудота, іноді блювота, помірна артеріальна гіпертензія), надлишкова маса тіла, стриї на різних ділянках тіла (передня черевна стінка, молочні залози, стегна), гіпертрихоз, акне на обличчі і тілі.

У дівчаток з ГСППС в пубертатному періоді виявлено більш ранній у порівнянні зі здоровими підлітками фізичний і статевий розвиток, що проявлялося збільшенням довжини (Р

Комментарии закрыты